Entre ses petits boulots et sa formation d'acteur (à l'actor's studio de Lee Strasberg), il ne tarde pas à se faire remarquer dans des pièces de théâtre « off Broadway », décrochant d'abord des rôles à la télévision. On le voit dans 1941 de Spielberg en 1979. En 1981, on le remarque dans Fondu au Noir de Vernon Zimmerman. Il rencontre Michael Cimino pour son chef d'oeuvre maudit, La Porte du Paradis, la même année. Même si les films de Spielberg et de Cimino ont gagné leurs galons avec le temps, ils connaissent des échecs retentissants à leur sortie. Mais l'étoile de Rourke commence à briller, notamment dans Rusty James de Francis Ford Coppola où il impose son attitude cool. Il est également la révélation de La Fièvre au corps (avec Kathleen Turner et William Hurt).
Son premier grand rôle ne tarde pas à venir avec Le Pape de Greenwich Village de Stuart Rosenberg en 1984. C'est une comédie culte où Rourke impose sa marque de fabrique, il est indéniablement cool. Il retrouve Michael Cimino pour L'Année du dragon en 1985. Le scénario est signé par Oliver Stone.
Beaucoup de gens gardent un souvenir ému de 9 semaines ½ (1986), avec le striptease en ombre chinoise de Kim Basinger, sous l'emprise d'un Mickey Rourke dominateur. Il s'agit de son premier vrai grand succès public. Même si sa performance dans Barfly de Barbet Schroeder a laissé dubitatif l'écrivain Bukowski qui y voyait une caricature sans finesse de lui-même, l'acteur y fait impression en 1987. Cela lui permet surtout d'échapper à l'étiquette de « sex symbol » à laquelle on aurait pu le cantonner.

A l'affiche d'Angel Heart (1987) d'Alan Parker, Mickey Rourke interprète l'un de ses plus grands rôles aux côtés de Robert De Niro. La même année on le voit dans L'irlandais de Peter Hodges. Son talent est reconnu. Tout semble lui sourire.
Pourtant, sa mauvaise réputation et son attitude sur les plateaux commencent à lui causer beaucoup de tort. Sa notoriété et un brin de mégalomanie lui permettent d'écrire Homeboy, film inspiré de sa jeunesse de boxeur, sorti en 1989. C'est le début du déclin, où des déclarations à l'emporte pièce commencent à ternir sa réputation.
Il évoque la vie de Saint François d'Assise dans Francesco en 1989 et crée la polémique en reversant une partie de son salaire à l'IRA. C'est avec Harley Davidson et l'homme aux santiags que Mickey Rourke finit de se fourvoyer en 1991. Quelque chose s'est cassé. L'acteur enchaîne les échecs artistiques et commerciaux et devient peu à peu l'ombre de lui-même. Il apparaît dans des films moins bons, comme L'Orchidée sauvage, retrouve Michael Cimino le temps d'un métrage, La Maison des otages, puis il sombre doucement. Bientôt on n'entend plus parler que de ses frasques et son caractère imprévisible, difficile et même « cauchemardesque » (Alan Parker en faisait ce portrait peu flatteur). Il apparaît notamment dans Sables mortels (1992), Fall time ou Bullet (en 1996), mais le temps de sa splendeur semble révolu. Il reprend une carrière de boxeur en 12 combats. Il n'est pas exact qu'il enchaîna les défaites. Cependant, sa gueule d'ange se fait démolir, un chirurgien esthétique achevant de le défigurer. Mickey Rourke est au fond du trou.
Au purgatoire et dans la solitude, l'acteur est considéré comme fini, acceptant de cachetonner dans la suite de 9 semaines ½ en 1998, Love in Paris. Son rôle de méchant dans Double Team de Tsui Hark (avec Jean Claude Vandamme) est pourtant assez bon en 1997. Il est à l'affiche de Point Blank en 1998. Cependant, tout ce qu'on voit alors, c'est la gueule détruite de cet acteur jadis flamboyant. Curieuse symétrie, c'est Francis Ford Coppola qui le révèle à nouveau, comme à ses débuts, dans L'Idéaliste en 1998. Mickey Rourke commence sa rédemption de cinéma.
On le retrouve sous l'oeil de Vincent Gallo dans Buffalo 66. Son physique émouvant commence à se distinguer. Il revient dans des oeuvres marquantes, presque des rôles en hommage à la douleur et à la vie qui a marqué son visage. Ainsi il incarne un père en deuil dans The Pledge de Sean Penn. S'il rencontre Stallone dans Get Carter en 2001, c'est dans un monde un peu interlope ou marginal qu'on préfère le retrouver, comme le détenu qu'il incarne dans Animal Factory (adaptation du roman cru d'Edward Bunker), ou Spun en 2002. Il apparaît également dans Masked and anonymous, film à la gloire de Bob Dylan. Mickey Rourke devient un peu comme ces rock stars qui ont connu les affres de l'autodestruction et en ont réchappé comme des survivants.
Alors il renaît de ses cendres, d'abord auprès de Tony Scott dans un second rôle contrasté dans Man on fire. Puis il retrouve le réalisateur en chasseur de primes charismatique qui prend Domino sous son aile. Il s'essaie à tous les genres même dans l'improbable Alex Rider: Stormbreaker en 2006. Il se joint à Robet Rodriguez dans Desperado 2, confirmant son retour et son nouveau statut. Même dans Sin City, sous le maquillage de Marv, on retrouve les facettes qui font qu'on aime l'acteur plus fort que jamais.
Arrive The Wrestler, véritable hommage que rend Darren Aronofsky à Mickey Rourke, et symbole ultime de sa renaissance dans le monde du 7e art.