En 1992, elle décroche son premier rôle dans un film américain. Francis Ford Coppola l'engage en effet pour son Dracula, chef d'œuvre de sensualité. Monica Bellucci n'a qu'un rôle mineur, mais marque les esprits : elle est une vampire qui émerge des draps, à moitié nue, et qui tourmente délicieusement un Keanu Reeves en pleine extase. Il lui faudra attendre 2002 pour réapparaître dans des films hollywoodiens. Elle donne la réplique à Bruce Willis dans Les Larmes du Soleil, mais c'est surtout en rejoignant le tournage de Matrix Reloaded (et Matrix Revolutions en 2003) que son visage marquera les écrans du monde entier. Elle y interprète la femme de Lambert Wilson, Perséphone. Certes, les spectateurs retiennent plus son décolleté et ses formes que son interprétation, s'agissant d'un rôle assez mineur. Mais la carrière américaine de la comédienne s'en trouve relancée. Après Coppola et les frères Wachowski, Monica Bellucci va continuer à travailler pour les grands noms du cinéma US.
Elle tourne, en 2004, dans le très controversé La Passion du Christ, de Mel Gibson, où elle est Marie-Madeleine. La même année, Spike Lee la fait participer à She Hate Me. En 2005, elle joue aux côtés de Matt Damon et de Heath Ledger dans Les Frères Grimm, de Terry Gilliam. Elle participe au film d'action déjanté Shoot'Em Up, aux côtés de Clive Owen, ainsi qu'à Les Vies Privées de Pippa Lee. Enfin, en 2010, la comédienne apparaît dans une production de Jerry Bruckheimer, le roi du blockbuster hollywoodien : il s'agit de L'Apprenti Sorcier, où elle donne notamment la réplique à Nicolas Cage et à Alfred Molina.
Mais Monica Bellucci est plus connu, dans l'Hexagone, pour ses nombreux rôles dans des productions françaises. Le premier d'entre eux remonte à 1996, dans L'Appartement (elle sera nommée aux César dans la catégorie Révélation Féminine). C'est sur le tournage de ce film qu'elle rencontre Vincent Cassel, devenu son compagnon et avec qui elle a tourné pas moins de 8 films : Embrasse Moi Pasqualino, Doberman, Méditerranées, Agents Secrets, Le Pacte des Loups, Sheitan et surtout Irréversible, où elle participe à des scènes ayant choqué de nombreux spectateurs. Elle est notamment Cléopâtre dans Astérix et Obélix : Mission Cléopâtre, film d'Alain Chabat qui connaîtra un succès public assez phénoménal. Dans Combien tu m'aimes, de Bertrand Blier, elle est une prostituée en quête de l'amour. Elle décroche le rôle principal de Le Concile de Pierre, adaptation d'un roman de Jean-Christophe Grangé, elle se fait blonde pour Le Deuxième Souffle d'Alain Corneau, où elle côtoie les plus grands noms du cinéma français : Daniel Auteuil, Michel Blanc ou encore Jacques Dutronc. En 2009, Monica Bellucci joue dans Ne Te Retourne Pas, aux côtés de Sophie Marceau.
La comédienne n'en oublie pas pour autant l'Italie, où elle tourne de nombreux films. Parmi les derniers en date : Baaria, grande fresque romanesque, ou encore dans Une histoire italienne, présenté à Cannes en 2008. Monica Bellucci a par ailleurs été maîtresse de Cérémonie du Festival de Cannes en 2003, avant d'être membre du jury présidé par Wong Kar-Wai en 2006.