
La même année, la révélation arrive avec Les Frères Scott, où elle décroche le rôle de Brooke Davis. L'immense succès de la série lui permet de connaître la célébrité et de rencontrer son futur mari, Chad Michael Murray. L'interprète de Lucas Scott lui passe la bague au doigt en avril 2005 mais ils divorcent peu après. La belle se console avec une autre star de la série, Austin Nichols.
Au cinéma, Sophia Bush apparaît dans des films tels que Stay Alive, de William Brent Bell (2006), ou Hitcher, de Dave Meyers (2007) avec Sean Bean. Sophia Bush a manqué de peu le rôle de Kate Bewster dans Terminator 3 : le soulèvement des machines, finalement attribué à Claire Danes, les producteurs jugeant l'actrice des Frères Scott trop jeune. Ce qui ne l'empêche pas de poursuivre sa carrière au cinéma, avec des rôles en 2008 dans The Narrows et Table for Three, deux films plutôt mineurs, tout en continuant avec Les Frères Scott. En 2010, elle tient le rôle principal dans la comédie romantique The Chalet Girl, réalisé par Phil Trail.