En 1993, après 15 ans d'une carrière florissante sur scène, ainsi que sur les petits et grands écrans (avec Tom Selleck et Harrison Ford, il était l'un des trois finalistes pour le rôle d'Indiana Jones), John Victor Shea III décroche un rôle de taille : celui du machiavélique Lex Luthor, le génie du mal de la série télévisée Lois et Clark : les nouvelles aventures de Superman.
Avec ce rôle mémorable, l'acteur marque les esprits d'un grand public peu familier de ses prestations antérieures : pendant quatre saisons, de manière très irrégulière, Shea s'oppose ainsi à Superman (interprété par Dean Cain), et tente de lui voler l'affection de Lois (Teri Hatcher). Bénéficiant d'un emploi du temps assez confortable, Shea en profite alors pour tourner dans divers téléfilms (La mémoire volée, 1995 ; Péchés oubliés, 1996 ; ou encore Les Combattants de l'Apocalypse, 1997), et se consacrer à sa passion pour le théâtre.
Une fois Lois & Clark achevé, Shea se tourne alors vers le cinéma indépendant ; En 1998, il apparaît ainsi dans Nowhere to Go, dans Getting Personal et dans Les Aventures de Sebastian Cole, avant de passer enfin derrière la caméra. Le résultat, Southie, co-écrit par l'acteur, met en scène Amanda Peet, Donnie Wahlberg, Rose McGowan, et Will Arnett.
Il ne faut cependant pas longtemps pour que Shea retrouve le chemin du petit écran avec, en 1999, un épisode de Sex and the City. Puis, en 2001, l'acteur rejoint la distribution de Mutant X (2001-2004), un pseudo-Xmen produit par Marvel, et dans lequel Shea endosse le rôle d'un Professeur Xavier-bis, leader d'une équipe de mutants aux pouvoirs extraordinaires.
À la fin de la série, John Shea retourne au théâtre, se contentant de brèves apparitions dans des courts-métrages, des épisodes unitaires (New York Police Judiciaire, en 2003 et 2008 ; New York Section Criminelle, en 2005 et 2008 ; Medium, en 2005), et dans un film, The Insurgents (2006).
En 2007, il devient Harold Waldorf, le père de Blair, l'un des personnages principaux de la série Gossip Girl : un rôle semi-récurrent, qui lui permet de garder un pied dans le monde du petit écran. En 2009, Shea apparaît ainsi dans un épisode de la série Eleventh Hour, puis il part pour Bollywood, où il rejoint la dirstribution du film Achchamundu ! Achchamundu !
En 2010, enfin, après un rôle dans le drame An Invisible Sign, avec Jessica Alba, il apparaît dans le rôle titre de l'adaptation du Jules César de Shakespeare, ainsi que dans le film d'horreur 51, de Jason London.

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